Progeria is uiterst zeldzaam. Omdat het bijna altijd om een toevallige, spontane mutatie gaat worden er binnen één gezin ook maar zeer zelden meerdere kinderen met het syndroom van Hutchinson-Gilford geboren. Bij een nieuwe zwangerschap kan een prenatale test uitsluitsel geven.
Een verandering in een gen wordt mutatie genoemd. Een mutatie zorgt ervoor dat de code van het gen verandert waardoor een eiwit wordt gevormd met een andere functie of vorm. Mutaties zijn eenmalige, spontaan voorkomende
veranderingen van erfelijke factoren. Ook Progeria wordt veroorzaakt door een
mutatie. Hierbij is echter niet het gen zelf de veroorzaker van de aandoening,
maar een slecht- of niet-werkend eiwit, ontstaan uit de code die door dat gen
wordt geleverd.
de cel
Het menselijk
lichaam is opgebouwd uit miljarden cellen. Zij zijn verantwoordelijk voor alle
processen in het lichaam. Cellen van de mens worden omgeven door een
celmembraan; daarin bevindt zich vloeistof, cytoplasma genaamd, waarin een
celkern en celorganellen aanwezig zijn.
de celkern met chromosomen
De celkern bevat de menselijke chromosomen. Elk mens heeft
46 chromosomen: waarvan 22 chromosomenparen (autosomen genoemd), die zowel bij
de man als bij de vrouw voorkomen. De overige twee chromosomen worden
geslachtschromosomen genoemd: het X-chromosoom en het Y-chromosoom. De man
heeft één X-chromosoom en één Y-chromosoom, de vrouw heeft twee X-chromosomen.
Overerving van een ziekte via de autosomen betekent dat
die ziekte niet geslachtsgebonden is. Progeria is een voorbeeld van een
autosomale, niet-geslachtsgebonden ziekte: het komt bij jongens en meisjes even
vaak voor.
De celkern is omgeven door een membraan, een dun vlies dat
vaak ´kernenvelop´ wordt genoemd. De celmembraan heeft poriën die het mogelijk
maken dat informatie kan worden uitgewisseld tussen de celkern en het
cytoplasma. Op deze manier kan alle informatie in het lichaam worden
doorgegeven.
DNA en genen
Hoe een cel eruit ziet en wat zij wel en niet
kan, wordt bepaald en gestuurd door het erfelijk materiaal in de cel, het DNA.
Het DNA bevat de code voor alle eigenschappen van een cel in de vorm van genen.
Elk gen codeert voor een eiwit en alle eiwitten samen zorgen voor het ontstaan
en bestaan van de cel.
Cellen bevatten dus ook alle erfelijke informatie over de
kenmerken van het lichaam. Die informatie is te vinden in het DNA of desoxyribonucleïnezuur. DNA (afkorting van desoxyribonucleic acid)
is dus het molecuul dat drager is van erfelijke informatie.
DNA bestaat uit vier verschillende basen: Thymine (T),
Adenine (A), Guanine (G) en Cytosine (C).
Er zijn vele
volgordes van de basen mogelijk, dit maakt het DNA van een persoon uniek. De
basen vormen codes die afgelezen kunnen worden, bijvoorbeeld TAGC of CGTA. Een
chromosoom bestaat uit lange opgerolde draden van dit erfelijke materiaal. Een
chromosoom is dus hetzelfde als het DNA, alleen een erg grote hoeveelheid bij
elkaar en op een speciale manier opgestapeld.
Op het DNA liggen de afzonderlijke genen. Een gen is een
stuk DNA dat een specifieke functie heeft en wordt beschouwd als een
natuurlijke eenheid van erfelijke informatie. Een gen draagt de informatie voor een specifieke erfelijke eigenschap
in een cel. Genen bevatten bijvoorbeeld de informatie over de kleur van huid of
haar. Planten hebben de meeste genen, meer dan 50.000. Zoogdieren als mens en
muis hebben ongeveer 30.000 genen, insecten tussen de 10.000 en 20.000. Alle
genen van een organisme samen worden het
genoom genoemd.
Het menselijk genoom bevat 3 miljard baseparen, of
letters: A, C, T en G.
celdeling
De cel plant zich voort door middel van celdeling.
Dit gebeurt als volgt:
Bij de voortplanting wordt (een deel van) het DNA
doorgegeven aan het nageslacht, verpakt als chromosomen. Bij normale celdeling
(mitose) wordt het DNA in de oorspronkelijke cel gekopieerd en elke dochtercel
krijgt een kopie van het totale genoom. Alle erfelijke informatie wordt dan
doorgegeven aan elke dochtercel. Bij de celdeling waarbij de geslachtscellen
ontstaan (meiose), krijgt elke dochtercel slechts de helft van de DNA van de
moedercel. Dit gebeurt zowel bij de man bij de vorming van zaadcellen als de
vrouw bij de vorming van eicellen. Bij versmelting voegen geslachtscellen ook
hun DNA samen. Daarom heeft het nieuwe organisme dat hieruit ontstaat weer de
normale hoeveelheid DNA. De eigenschappen van het nieuwe organisme, zoals
vastgelegd in het DNA, zijn dan ook van beide ouders afkomstig.
Lees hier meer over celdeling.
dominant of recessief
In de cel bevinden zich dus twee kopieën van elk
chromosoom, een oorspronkelijk afkomstig van de vader en een oorspronkelijk van
de moeder. Ieder gen is twee keer aanwezig. Voor elke eigenschap zijn dan ook
twee genen verantwoordelijk. De genen kunnen ongelijk zijn in de ‘sterkte’ van
hun functioneren. Bij een dominant gen komt dat gen altijd tot uitdrukking in
een bepaalde eigenschap. Een recessief gen wordt altijd overheerst door een
dominant gen. Mensen die een recessief gen hebben dat een ziekte veroorzaakt en
een ander gezond gen, krijgen die ziekte niet omdat het gezonde gen dominant is
en ervoor zorgt dat de ziekte niet tot uitdrukking komt. Het recessieve gen kan
alleen een ziekte veroorzaken als het andere gen ook recessief is.
Het gen dat Progeria veroorzaakt, is een dominant gen; het
andere aanwezige, normale gen kan de werking van het dominante gen niet
opheffen. Zo ontstaat de ziekte Progeria.
Een dominante eigenschap komt in 75% van de gevallen naar
voren; een recessieve eigenschap in 25% van de gevallen.
Wanneer een echtpaar een kind krijgt met een afwijkend gen door een recente verandering of mutatie, dan kan deze mutatie op verschillende momenten zijn ontstaan. Dit kan zijn gebeurd tijdens de vorming van die ene geslachtscel waaruit het kind is ontstaan, maar ook eerder (in de ouder) of later (in het kind). Bij Progeria ontstaat de mutatie meestal na de conceptie, in het kind.
Maar wanneer de mutatie eerder is ontstaan bevat een aantal cellen van de
betreffende ouder de mutatie. Deze ouder heeft een mengsel van cellen met en
zonder de mutatie; dit wordt ook wel een mozaïek genoemd. Afhankelijk van
wanneer de mutatie is opgetreden zal het aantal cellen met de mutatie bij de
ouder variëren. Het mozaïek kan hierdoor in meerdere weefsels aanwezig zijn, of
alleen in de geslachtscellen. Wanneer één van de ouders de mutatie in de
geslachtscellen draagt, is de kans dat het kind Progeria krijgt groot. Bij
Progeria ontstaat de mutatie in een gen meestal nà de bevruchting. Dan draagt het
kind een mengsel van cellen. Als de meerderheid van de cellen de mutatie bevat, krijgt het kind ziekteverschijnselen. Hoe meer cellen de mutatie dragen, hoe ernstiger de aandoening bij het kind. Er zijn daardoor verschillende vormen van Progeria.
Sinds 2005 weet men echter dat de
klassieke vorm van Progeria, HGPS, ook door een overerfde mutatie kan ontstaan.
In dit uiterst zeldzame geval draagt de vader of moeder van het kind de
LMNA-mutatie in zijn of haar geslachtscellen, zonder er zelf last van te
hebben.
Bij deze
ouder is als kind de LMNA-mutatie op een later moment van het celdelingproces
ontstaan, en dragen dus niet alle delende lichaamscellen de fout. Het kan
voorkomen dat bij iemand alleen de geslachtscellen, waaruit het lichaam de
eicellen of spermacellen maakt, drager zijn van de foute code. In dit geval
heeft deze ouder bij iedere zwangerschap een nieuwe, grote kans op een kind met
de klassieke vorm van Progeria, HGPS.
niet-klassieke progeria
Er zijn echter ook andere vormen van Progeria, deze noemt
men ‘niet-klassieke’ vormen.
Kinderen met een niet-klassieke vorm van Progeria hebben soms kenmerken die
ook voorkomen bij aangeboren ziektes als Restrictieve Dermopathie (RD) of
Mandibulair Acrale Dysplasie (MAD). Kinderen met niet-klassieke vormen lijken
ook minder op elkaar dan HGPS-patiëntjes, zij kunnen ook andere problemen
hebben. 
Zo heeft een Nederlandse jongen een niet-klassieke vorm van
Progeria. Hij heeft een zeldzame autosomaal recessief erfelijke vorm.
Autosomaal wil zeggen dat zowel jongens als meisjes de
aandoening kunnen krijgen. Recessief houdt in dat de aanleg ondergeschikt is
aan normaal.
Pas zodra een kind het afwijkende gen van zowel vader als
moeder heeft gekregen, komt de aandoening tot uiting. De kans op een kind met
de ziekte Progeria is in een situatie als deze 25%.
moeder: ■+■ vader ●+●
kind:
■+●= þ ■+●= þ ●+■=þ ■+●=ý
DNA-onderzoek
kan aantonen dat beide ouders dragers zijn van een afwijkend
gen, maar het defect zit soms bij elke ouder op een iets andere plek. Zulke ouders
hebben geen Progeria en daarom is het gemuteerde gen recessief. Die twee
foutjes samen veroorzaken bij het kind verouderingsverschijnselen.
Autosomaal recessieve vormen van Progeria komen vaker voor
dan de klassieke vorm, HGPS.
Progeriapatiënten krijgen zelf vrijwel nooit de mogelijkheid
om zich voort te planten. Zij overlijden meestal vroegtijdig, daarnaast maakt de
verstoorde hormonale ontwikkeling dat een progeriapatiënt niet vruchtbaar
wordt. Zouden ze de mogelijkheid wél hebben zich voor te planten, dan is de
kans groot dat ze een kind met de ziekte Progeria krijgen.
eeneiige tweelingen
Er zijn ook eeneiige tweelingen met Progeria geboren. Wij
kennen de Amerikaanse eeneiige tweelingen Chris en Chad (deze jongens hadden
een ernstige vorm van Progeria), en een meisjestweeling uit Maleisië. In de medische literatuur is een tweeling uit Zuid-Amerika beschreven. Alle deze kinderen zijn inmiddels overleden.
Het gaat bij klassieke progeria (HGPS) bijna altijd om een spontane mutatie in het kind. Het gendefect ontstaat tijdens één van de eerste celdelingen, waardoor alle cellen die zich uit dat defecte gen delen, de mutatie dragen. Dan is het NIET erfelijk (meegeven), maar de fout ontstaat tijdens de vroege celdelingen in het embryo zelf. Op één kopie van één chromosoom gaat het dan mis: er ontstaat een mutatie doordat in plaats van een C (Cytosine), een T (Thymine) wordt 'geschreven'. Deze mutatie zorgt ervoor dat de code van dit gen verandert, waardoor een belangrijk eiwit niet goed kan worden opgebouwd.
Zo'n mutatie is een spontane verandering van een erfelijke factor, maar wel in het kind. Het slecht opgebouwde eiwit dat vervolgens ontstaat veroorzaakt bij HGPS versnelde veroudering doordat bijna alle cellen in het lichaam zijn aangedaan.
Nu heeft ieder mens van elk chromosoom wel twee kopieën (één van de vader, en één van de moeder). Bij een kind met progeria is in één van de twee de mutatie opgetreden NA de bevruchting. Dit defecte gen is dominant (actief), het andere is recessief (uitgeschakeld), die informatie wordt bij de celdeling niet afgelezen. Soms is de dominantie niet helemaal volledig, dan zal het tweede (recessieve) gen ook nog wat gezond eiwit kunnen maken. Op die manier is te verklaren waarom de ziekte bij sommige kinderen ernstiger gevolgen heeft dan bij andere patiënten.
Men gaat ervan uit dat HGPS niet erfelijk is omdat de ziekte progeria zo uitzonderlijk zeldzaam is, en het gendefect niet in ouders van deze kinderen is aangetroffen.
Maar inmiddels vermoedt men dat hetzelfde gendefect ook kan optreden in een later stadium van de ontwikkeling van het embryo.
In even zeldzame gevallen is alleen een klein gedeelte van het lichaam, bijvoorbeeld een stukje van de huid, aangetast. In die cellen kan HGPS worden aangetoond met een gentest, terwijl de rest van de huid normale cellen heeft.
Wanneer is progeria wel erfelijk?
Wanneer het gemuteerde gen alleen voorkomt in de geslachtscellen van één van de ouders (die zelf gezond is, het progeria-gen zit alleen in de eicellen of zaadcellen), wordt de ziekte progeria erfelijk doorgegeven. De mutatie is dan in de ouder ontstaan tijdens een late celdeling, waardoor slechts een heel klein deel van het lichaam van de ouder een verkeerd eiwit opbouwt. Dit gemuteerde, defecte gen is dan in het kind helaas wel overal aanwezig, waardoor het de ziekte krijgt. Dit is echter zeer uitzonderlijk, en niet zoals progeria in vrijwel alle gevallen ontstaat.
Bij andere patiënten zijn beide ouders drager van een afwijkend, recessief gen, de vader en moeder hebben zelf nergens last van. Maar de twee foutjes samen veroorzaken soms bij het kind een niet-klassieke vorm van progeria. Zulke erfelijke, recessieve vormen komen vaker voor dan klassieke progeria.
