oorzaak

Vanuit de wetenschap is de interesse in Progeria gegroeid. Met het onderzoek naar de oorzaak van Progeria hoopt men ook een remedie te kunnen vinden tegen de normale verouderingsverschijnselen van de mens. Het zoeken naar de genetische afwijking die de versnelde veroudering veroorzaakt, was als het zoeken naar een speld in een hooiberg. Want het menselijk genoom (alle genen van het menselijk lichaam samen) telt ongeveer drie miljard basenparen die bij een ziekte een rol kunnen spelen.

De Franse arts Dr. Nicolas Lévy ontdekte in 2003 op het DNA van een Progeria-patiëntje de plaats van het gendefect. Deze ontdekking werd onafhankelijk bevestigd door Amerikaanse onderzoekers.

Progeria wordt veroorzaakt door een genetische fout op chromosoom 1. Dit is het langste van de menselijke chromosomen. Chromosoom 1 heeft bijna twee keer zoveel genen als een gemiddelde chromosoom, beslaat ongeveer 8% van het menselijk genoom ( 3.141 verschillende genen ) en wordt ook in verband gebracht met het ontstaan van kanker, de ziekte van Parkinson en Alzheimer.

het LMNA genEén van die 3.141 genen is het LMNA gen. Een spontane mutatie tijdens een van de eerste celdelingen, vlak na de conceptie, veroorzaakt een fout in het LMNA-gen. Doordat deze gemuteerde cel zich blijft delen, dragen alle volgende exemplaren dezelfde fout. In iedere cel zitten twee LMNA-genen (één van moeder en één van vader). Maar één van die twee draagt het defect, maar deze is wel dominant. Deze fout zit bij Progeria in elke celkern van delende cellen. Niet-delende cellen, zoals in de hersenen, functioneren normaal.

Het is niet zo dat het LMNA-gen zelf de ziekte veroorzaakt. Dit gen levert de code waarmee het eiwit Lamine A en het eiwit Lamine C gemaakt kunnen worden. Het foutje in de genetische code is de oorzaak dat het eiwit Lamine A niet goed kan worden opgebouwd en daardoor niet functioneert zoals het zou moeten. Dit niet goed opgebouwde progeria-eiwit wordt ‘progerin’ genoemd.

Op de afbeelding hieronder is te zien dat het LMNA-gen te vinden is op plaats 1q21.2. Dat staat aangegeven met de gele pijl. Elk chromosoom heeft een p en een q arm. P (petit = klein) is de korte arm en q (volgende letter in het alfabet) is de lange arm. De armen worden gescheiden door een gedeelte dat de centromeer wordt genoemd.

Op chromosoom 1 ligt het gen dat de code draagt voor het maken van Lamine-A en -C op 1q21.2.

Lamine-A is nodig om de Laminelaag in de celkern op te bouwen. Deze laag bevindt zich aan de binnenzijde van de celkern, en geeft deze stevigheid. Dit laminemembraan wordt gevormd door een netwerk van eiwitten en zorgt voor een omhulling, het scheidt de celkern van het cytoplasma. Men vermoedt dat de laminelaag ook een rol speelt in de communicatie tussen de celkern en het buitenliggende cytoplasma.

De Laminelaag ontstaat in verschillende stappen. Dit proces wordt farnesylatie genoemd.

farnesylatie

opbouwfase: Het eiwit Lamine-A hecht zich in verschillende stappen aan aminozuren[1], een zogenaamde farnesylgroep. Deze stoffen kunnen zich aan elkaar binden doordat ze beiden de juiste codes bij zich dragen. De zo ontstane nieuwe stof is een vezelige eiwitstructuur die zich aan de binnenzijde van de celkernwand hecht. Doordat het eiwit in deze fase nog vet bevat, is het flexibel en kan dit proces plaatsvinden.

[1] Aminozuren zijn de bestanddelen van eiwitten. Een eiwit kan uit duizenden aminozuren bestaan.

hechtingsfase: Eenmaal bij de celkernwand aangekomen, geeft een laatste code het signaal af om de laatste farnesyl groep, het vet, af te splitsen. Hierna kan het Lamin-A normaal in de celkern lamina integreren. Bij deze laatste stap moet het Lamine-A nog 15 aminozuren, een soort vetstaartje, verwijden. Als dit vetstaartje is ‘afgeknipt’, kan Lamine-A de stevige laminelaag van het celkernmembraan vormen.

schematische weergave van het farnesylatie-proces: links normaal, rechts bij progeria

farnesylatie bij Progeria

Bij Progeria-patiënten kan de laatste stap in het farnesylatie-proces niet goed worden afgemaakt. De mutatie op chromosoom 1 leidt tot de productie van een verkorte vorm van lamine A. Zij missen 50 aminozuren (1824C>T) in het zogenoemde carboxy-terminale gedeelte, en kunnen daardoor de laatste fase van rijping niet ondergaan. Waar normaal de voorloper van lamine A kan worden omgezet in het volwaardige lamine A, blijft bij Progeria het Lamine-A met de ‘vetstaartjes’ als een blubberige stof aan de binnenkant van het celkernmembraan plakken. Deze gemuteerde vorm van Lamine-A krijgt geen goede structuur. De enzymen, die normaliter het vetstaartje afbreken, worden niet herkend. Het gevolg is een vettige, niet stevige laminelaag. Deze onvolledig opgebouwde laminelaag noemt men progerin. De afwijking in dit eiwit heeft ernstige gevolgen.

cellen

Op de illustratie zijn twee cellen afgebeeld. Links toont een gezonde cel, rechts is een cel van een progeriapatiënt afgebeeld. Het verschil is duidelijk te zien: een gezonde cel is strak, maar een progeriacel heeft een onvaste vorm. Dit verschil is te wijten aan de incomplete laminelaag, die bij een progeriapatiënt niet stevig kan worden opgebouwd.

progerin 

De aanwezigheid van het vet verstoort allerlei andere processen in de cel. De ‘poortjes’, waardoor informatie van de chromosomen in de celkern naar het buitenliggende cytoplasma wordt getransporteerd, worden geblokkeerd. Daardoor kan informatie uit de celkern niet goed naar het lichaam gestuurd kan worden. De problemen waar Progeria-patiënten mee te maken krijgen, worden hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door het onontwikkelde Lamine-A.

de celkernwand en de ruimtelijke organisatie van het DNA

Onderzoek heeft aangetoond dat de DNA-keten in de menselijke celkern zich in delen aan de celkernwand, de nucleaire lamina, bindt. Dit netwerk van eiwitten aan de binnenkant van de celkern doet dienst als kapstok. Men ontdekte ook dat zich aan die lamina geen willekeurige stukjes DNA binden, maar zeer grote, duidelijk afgebakende blokken met daarin uitgeschakelde genen. De binnenwand speelt waarschijnlijk een rol bij deze inactivatie. De positionering van genen lijkt niet willekeurig. Kennelijk worden genen die in een bepaald celtype geen functie hebben aan de rand van de kern geparkeerd en daar inactief gemaakt, terwijl de actieve genen zich in het midden van de kern bevinden.

De celkernwand bevat vele eiwitten die er soms ook half doorheen steken. Deze eiwitten vangen aan de buitenkant een prikkel of signaal op, elektrisch of van een chemische stof, en geven dat naar de binnenkant door met de boodschap dat er bijvoorbeeld harder gewerkt moet worden of juist niet. Allerlei prikkels van de buitenwereld worden zo aan de binnenkant van de celkernen doorgegeven. Er zijn duizenden van dergelijke eiwitten. Als een dergelijk eiwit niet goed functioneert of niet op de goede plaats ligt, ontstaan er afwijkingen of ziektes. Niet goed opgebouwd Lamine-A kan er daarom ook voor zorgen dat eiwitten die bepaalde prikkels door moeten geven hun functie niet goed kunnen uitoefenen. De vetaanhangseltjes verstoren de processen van informatieoverdracht in de cel.

Het Lamine-A beïnvloedt op deze manier de werking van duizenden andere stoffen. Het gemuteerde Lamine-A, Progerin, veroorzaakt Progeria. Inmiddels is duidelijk dat ook bij normale veroudering het progerin toeneemt. Ook van verschillende syndromen is inmiddels aangetoond dat de oorzaak ligt in een verkeerde opbouw van de Lamina: 

Hutchinson-Gilford progeria syndrome (LMNA) 

Atypical Werner syndrome (LMNA) 
Restrictive dermopathy (LMNA, ZMPSTE24) 
Seip syndrome (LMNA)

Emery-Dreifuss muscular dystrophy type 2 (EMD2)

Limb-girdle muscular dystrophy 1B (LGMD1B)

familial dilated cardiomyopathy (CMD1A) 

Dunnigan-type familial partial lipodystrophy (FPLD)

Charcot-Marie-Tooth disease 2B1 (CMT2B1)

Mandibuloacral dysplasia (MAD)